Главная » Статьи » Отзывы о лекарствах A » Актемра® (Actemra®)

Актемра® (Actemra®)

Актемра

Актемра® (Actemra®)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл; флакон (флакончик) 4 мл, пачка картонная 1; код EAN: 4601907001990; № ЛСР-003012/09, 2009-04-16 от Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария);

производитель: Chugai Pharma Manufacturing Co. (Япония)

Действующее вещество
Тоцилизумаб* (Tocilizumabum)

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл
тоцилизумаб 20 мг
вспомогательные вещества: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфата додекагидрат; натрия дигидрофосфата дигидрат; вода для инъекций  

во флаконах по 4, 10 или 20 мл; в пачке картонной 1 или 4 флакона.

 

Описание лекарственной формы

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакодинамика

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)

Клинический эффект 20, 50 и 70% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 мес отмечался чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й нед), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 18 мес.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и отекших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С-реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + метотрексат (МТ)/базисные противовоспалительные препараты (БПВП).

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 (Disease activity scale) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Хороший или умеренный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

Рентгенологическая оценка

У пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения структурного поражения суставов, которая выражалась в изменении модифицированного индекса Sharp и его составляющих (индекс костной эрозии в суставах, индекс сужения суставной щели). В группе пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с контрольной группой отмечалось торможение структурного поражения суставов со значительно меньшими рентгенологическими признаками прогрессирования деструктивного процесса.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или сочетание с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдались клинически значимые улучшения в отношении степени функциональных нарушений (HAQ-DI), усталости (FACIT-F, функциональная оценка усталости при хронических заболеваниях), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

К 24-й нед доля пациентов, имевших клинически значимое улучшение в отношении HAQ-DI (определяемое как индивидуальное снижение общего балла на >0,25), на фоне терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг была существенно выше, чем при терапии плацебо + МТ/БПВП.

Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (р<0,0001) приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24-й нед. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2-й нед и оставался в пределах нормы в течение всех 24 нед.

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раза выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, каждые 4 нед, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — (35000±15500) мкг × ч/мл, Cmin и Cmax — (9,74±10,5) мкг/мл и (183±85,6) мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmax низки — 1,22 и 1,06 соответственно; для Cmin — выше (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 нед для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, каждые 4 нед, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — (13000±5800) мкг × ч /мл, Cmin и Cmax — (1,49±2,13) мкг/мл и (88,3±41,4) мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmax низки — 1,11 и 1,02 соответственно; для Cmin — выше (1,96). Равновесное состояние для Cmax и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 нед для Cmin.

Распределение

После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) центральный объем распределения составляет 3,5 л, периферический — 2,91 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,41 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. T1/2 зависит от концентрации. Зависимый от концентрации кажущийся T1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 нед составляет 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 нед — 13 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина по формуле Кокрофта-Голта — <80 и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Доклинические данные

Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного интерлейкина-6 (ИЛ-6) на прогрессирование злокачественных новообразований и на устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим, при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6, нарушения пролиферации не наблюдалось.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертильность: изучение влияния препарата на фертильность у соответствующего вида животных не проводилось. Однако имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или эмбриофетальное развитие при в/в введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/эмбриофетальной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

Несмотря на то что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать—плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Показания препарата Актемра®

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).

Противопоказания

гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата;

активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);

беременность;

период кормления грудью.

С осторожностью: рецидивирующие инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.); активное заболевание печени или печеночная недостаточность; нейтропения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность и эффективность применения Актемры® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/эмбрио-фетальной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно.

Неизвестно, выводится ли Актемра® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

Побочные действия

Следующие категории используются для описания частоты нежелательных реакций: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100.

Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 и Herpes zoster; нечасто — дивертикулит.

Со стороны системы пищеварения: часто — язвы ротовой полости, гастрит; нечасто — стоматит.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД.

Со стороны организма в целом: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны лабораторных показателей: часто — лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфекции: по данным контролируемых исследований, частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При проведении долгосрочных открытых исследований частота инфекций при терапии Актемрой® в комбинации с БПВП составила 116 на 100 пациенто-лет.

По данным контролируемых клинических исследований, частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии Актемрой® частота серьезных инфекций составила 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).

При проведении долгосрочных открытых исследований, частота серьезных инфекций при терапии Актемрой® в комбинации с БПВП составила 3,9 на 100 пациенто-лет.

Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит. Серьезные инфекции редко сопровождались фатальным исходом. Имеются сообщения о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации ЖКТ: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес в группе пациентов, получавших Актемру®, нечасто (у 0,1% пациентов) отмечались случаи перфорации ЖКТ. Главным образом случаи перфорации ЖКТ идентифицировались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции: нежелательные реакции, связанные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 ч после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших 8 мг/кг Актемры® в комбинации с БПВП, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением Актемры® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 13 из 3778 пациентов (0,3%). В основном, данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузиями Актемры®.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 46 из 2876 обследованных пациентов (1,6%). У 5 из них были отмечены медицински значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 30 пациентов (1,1%), имевших нейтрализующие антитела, очевидной взаимозависимости между образованием этих антител и ответом на проводимое лечение не отмечалось.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Гематологические нарушения: снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым Актемру® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ниже 1·109/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5·109/л отмечалось у 0,3% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1·109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100·103/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавшим плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз: транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы — ВГН) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших МТ. Данные изменения возникали у 6,5% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.

Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, более чем в 5 раз превышающее ВГН, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию Актемрой®, и у 1,4% пациентов, получавших Актемру® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию Актемрой®. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.

Изменение показателей липидного обмена: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес при терапии Актемрой® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л — у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

 

 


Оставить свой отзыв о препарате вы можете используя регистрацию вконтакте

Категория: Актемра® (Actemra®)
Просмотров: 246 | Теги: Актемра, Actemra | Рейтинг: 0.00
Всего комментариев: 0
avatar